Ini tahun 1958 Manhattan dan Miriam “Midge” Maisel memiliki semua yang dia inginkan – suami yang sempurna, anak-anak, dan apartemen Upper West Side. Tetapi ketika hidupnya tiba-tiba berubah dan Midge harus memulai dari awal, dia menemukan bakat yang sebelumnya tidak diketahui – bakat yang akan membawanya jauh-jauh dari klub komedi Greenwich Village ke tempat di sofa Johnny Carson.